Imunoterapi baru mengubah paradigma pengobatan kanker metastatik dengan menargetkan sel-sel imun yang digunakan tumor sebagai perisai, bukan sel kanker itu sendiri. Dalam studi pada hewan, pendekatan ala kuda Troya ini membuka tumor terhadap serangan imun dan membasmi kanker paru-paru dan ovarium yang agresif. Kredit: Shutterstock
Para ilmuwan di Sekolah Kedokteran Icahn di Mount Sinai telah menciptakan imunoterapi eksperimental yang mendekati kanker metastatik dari sudut pandang yang berbeda. Alih-alih menyerang sel kanker secara langsung, pengobatan ini berfokus pada sel-sel yang mengelilingi dan melindunginya.
Penelitian yang diterbitkan dalam edisi daring 22 Januari jurnal Cancer Cell , sebuah jurnal Cell Press, menguji strategi tersebut dalam model praklinis agresif kanker ovarium dan paru-paru metastatik. Temuan tersebut menunjukkan arah baru yang menjanjikan untuk mengobati tumor padat stadium lanjut yang telah resisten terhadap terapi yang ada.
Pendekatan ini terinspirasi oleh kuda Troya. Alih-alih memaksa masuk ke dalam tumor, terapi ini masuk dengan menargetkan makrofag, sel imun yang bertindak sebagai penjaga sel kanker. Dengan menonaktifkan sel-sel pelindung ini, pengobatan tersebut membuka tumor untuk diserang, memungkinkan sistem kekebalan tubuh untuk masuk dan menghancurkan kanker.
Penyakit metastasis merupakan penyebab sebagian besar kematian terkait kanker, dan tumor padat seperti kanker paru-paru dan ovarium sangat sulit diobati dengan imunoterapi saat ini. Menurut para peneliti, salah satu alasan utamanya adalah tumor menekan aktivitas imun di lingkungan sekitarnya, menciptakan penghalang kuat yang melindungi sel kanker dari serangan.
“Apa yang kita sebut tumor sebenarnya adalah sel kanker yang dikelilingi oleh sel-sel yang memberi makan dan melindungi mereka. Ini seperti benteng yang dikelilingi tembok,” kata penulis utama studi, Jaime Mateus-Tique, PhD, anggota fakultas Imunologi dan Imunoterapi di Sekolah Kedokteran Icahn di Mount Sinai. “Dengan imunoterapi, kami terus menghadapi masalah yang sama — kami tidak bisa melewati penjaga benteng ini. Jadi, kami berpikir: bagaimana jika kita menargetkan para penjaga ini, mengubah mereka dari pelindung menjadi teman, dan menggunakannya sebagai pintu gerbang untuk membawa kekuatan penghancur ke dalam benteng.”
Bagaimana Makrofag Tumor Membantu Kanker Bertahan Hidup
Sel-sel penjaga tersebut adalah makrofag yang terkait dengan tumor. Pada jaringan yang sehat, makrofag berfungsi sebagai penanggap awal, membantu melawan infeksi dan memperbaiki kerusakan. Namun, di dalam tumor, sel-sel yang sama ini diprogram ulang untuk menekan respons imun, mendukung pertumbuhan kanker, dan membantu penyebaran penyakit.
Tim Mount Sinai merancang terapi yang secara selektif menghilangkan makrofag tumor sambil membiarkan makrofag sehat tetap utuh. Dengan demikian, pengobatan ini mengubah lingkungan tumor dari yang tertekan imun menjadi aktif imun.
Merekayasa Ulang Sel T CAR untuk Target Baru
Terapi ini bergantung pada sel T CAR, sel imun hasil rekayasa yang dibuat dari sel T pasien sendiri. Perawatan sel T CAR biasanya dirancang untuk mengenali dan membunuh sel kanker secara langsung, tetapi untuk banyak tumor padat, target kanker yang sesuai sulit diidentifikasi. Untuk mengatasi tantangan ini, para peneliti mengarahkan sel T CAR untuk mengenali makrofag tumor sebagai gantinya.
Tim tersebut juga memodifikasi sel T CAR untuk melepaskan interleukin-12, molekul perangsang kekebalan tubuh yang kuat yang mengaktifkan sel T pembunuh. Ketika tikus dengan kanker paru-paru dan ovarium metastatik diobati dengan sel yang telah dimodifikasi, hasilnya sangat dramatis. Hewan-hewan tersebut hidup beberapa bulan lebih lama daripada tikus yang tidak diobati, dan banyak yang sembuh total.
Membentuk Kembali Lingkungan Tumor
Untuk melihat bagaimana terapi tersebut bekerja di dalam tumor, para peneliti menggunakan teknik genomik spasial canggih. Analisis ini mengungkapkan bahwa pengobatan tersebut mengubah lingkungan tumor dengan menghilangkan sel-sel penekan kekebalan dan menarik sel-sel kekebalan yang mampu membunuh kanker.
Pergeseran ini sangat penting karena menjadikan terapi ini ‘independen antigen’, artinya tidak bergantung pada identifikasi penanda sel kanker tertentu. Akibatnya, strategi ini berpotensi diterapkan pada berbagai jenis kanker, termasuk kanker yang tidak merespons dengan baik terhadap imunoterapi tradisional. Pendekatan yang sama terbukti efektif pada model kanker paru-paru dan ovarium, yang menggarisbawahi potensinya sebagai pengobatan yang dapat diterapkan secara luas.
“Makrofag ditemukan di setiap jenis tumor, terkadang jumlahnya melebihi sel kanker. Mereka ada di sana karena tumor menggunakannya sebagai perisai,” kata penulis senior Brian Brown, PhD, Direktur Institut Genomik Icahn, Wakil Ketua Imunologi dan Imunoterapi, Direktur Asosiasi Institut Imunologi Presisi Marc dan Jennifer Lipschultz, dan Profesor Rekayasa Genetika Mount Sinai, di Sekolah Kedokteran Icahn di Mount Sinai. “Yang sangat menarik adalah pengobatan kami mengubah sel-sel ini dari melindungi kanker menjadi membunuhnya. Kami telah mengubah musuh menjadi sekutu.”
Apa yang Akan Terjadi Selanjutnya?
Para peneliti menekankan bahwa studi pada manusia masih diperlukan untuk menentukan apakah terapi ini aman dan efektif bagi pasien. Hasilnya harus dilihat sebagai bukti konsep, bukan sebagai obat mujarab.
“Ini membuka jalan baru untuk mengobati kanker,” kata Dr. Brown. “Dengan menargetkan makrofag tumor, kami telah menunjukkan bahwa kanker yang resisten terhadap imunoterapi lain dapat dihilangkan.”
Tim tersebut kini sedang menyempurnakan pendekatan ini, dengan fokus pada pengendalian di mana dan bagaimana IL-12 dilepaskan di dalam tumor pada model tikus. Tujuan mereka adalah untuk memaksimalkan dampak terapi sambil menjaga keamanan seiring dengan semakin dekatnya pengujian pada manusia. Selain kanker paru-paru dan ovarium, para peneliti percaya bahwa strategi ini dapat menjadi dasar untuk terapi CAR T di masa depan yang membentuk kembali tumor dengan menargetkan sel-sel pendukungnya, bukan hanya sel kanker itu sendiri.
Makalah ini berjudul “Sel CAR-T yang ditargetkan pada makrofag lapis baja mengatur ulang dan memprogram ulang lingkungan mikro tumor serta mengendalikan pertumbuhan kanker metastatik.”
Penulis studi ini, sebagaimana tercantum dalam jurnal, adalah Jaime Mateus-Tique, Ashwitha Lakshmi, Bhavya Singh, Rhea Iyer, Alfonso R. Sánchez-Paulete, Chiara Falcomata, Matthew Lin, Gvantsa Pantsulaia, Alexander Tepper, Trung Nguyen, Angelo Amabile, Gurkan Mollaoglu, Luisanna Pia, Divya Chhamalwan, Jessica Le Berichel, Hunter Potak, Marco Colonna, Alessia Baccarini, Joshua Brody, Miriam Merad, dan Brian D. Brown.
Penelitian ini didukung oleh hibah NIH (U01CA28408, R01CA254104), Alliance for Cancer Gene Therapy, Feldman Family Foundation, dan Applebaum Foundation.